Читать книгу - "Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст"

только о заменах одной пары оснований на другую, но и о мелких делециях и вставках, а также о прыгающих генах и ретровирусах, захламляющих нашу ДНК. Все это разные типы мутаций — жестко закрепленные наследуемые изменения в ДНК. Каждое новое изменение поначалу редко встречается в популяции, но потом его частота может расти или падать. Большинство таких изменений либо крайне вредны, либо слегка вредны. Их у нас полно, и от последних особенно трудно избавиться. Результат: множество редких генетических болезней, ранняя смертность и горы хлама в геномном «гараже», накопленные за всю жизнь нашего вида. Вдобавок репродуктивная компенсация делает летальные мутации более частыми, чем они были бы без нее. Похоже, та же компенсация лежит в основе нашего абсурдно высокого уровня хромосомных ошибок (которые тоже являются мутациями).

Но неужели мы совсем бессильны? Кое-какие ответные меры мы уже видели. У мышей, например, в противовес эгоистичным центромерам развился Bub1, который не дает им своевольничать. Igf2 и Igf2r противостоят друг другу, как Slx и Sly. Это примеры эволюционных игр в кошки-мышки между нашими собственными генами — почти как постоянная борьба с обычными паразитами вроде возбудителей малярии. В человеческих популяциях, к примеру, белок группы крови Даффи эволюционировал в ответ на малярию.

А как же наши проблемы с мутациями и общее несовершенство клеточных процессов? Есть ли в эволюционном арсенале организмов вроде нас подходящие контрмеры? Возможно, есть.

Экзонные энхансеры сплайсинга спешат на помощь

Одна из главных причин нашей неэффективности — огромные интроны. Как вы узнали из второй главы, виды с большими участками межгенной ДНК обычно имеют и крупные интроны. Мы накапливаем этот «геномный жир» повсюду. Скорее всего, это следствие слабого отбора, неспособного убрать мусор из нашего «гаража». Разбухание генома имеет несколько последствий. Начнем с того, что крупные интроны делают и копирование ДНК (репликацию), и синтез РНК (транскрипцию) неоправданно дорогими. Мы производим РНК, которые больше чем на 90% состоят из материала, подлежащего удалению при сплайсинге. Вероятно, поэтому гены, требующие высокой или быстрой экспрессии, обычно имеют короткие интроны — цена слишком велика, и отбору проще удалить вставки, раздувающие интроны таких генов. Чистая экономика.

Вторая проблема не так очевидна. Крупные интроны затрудняют точный сплайсинг. При взаимодействии с каждым интроном клетка решает сложную вычислительную задачу: каждая РНК — цепочка нуклеотидов, но большинство из них нужно вырезать, а оставшиеся участки снова соединить. Чтобы удалить интрон, мы делаем разрез в одном месте нуклеотидной цепи, затем второй разрез дальше по цепи, убираем кусок между разрезами и сшиваем концы. И так с каждым интроном.

А если разрез сделать не там, где нужно? Скорее всего, все пойдет наперекосяк — как при склейке кинопленки в неправильных местах. У наших генов в среднем по 10 интронов, так что простор для ошибок огромный. Неправильный сплайсинг часто дает мРНК со сбитой рамкой считывания. Напомню: кодоны читаются тройками, и если сплайсинг нарушает рамку, то новая мРНК не закодирует нужный белок и, скорее всего, получит стоп-кодон не там, где надо. Стоп-кодон в неположенном месте обычно запускает нонсенс-опосредованный распад (nonsense-mediated decay, NMD) — клеточную систему утилизации мусора. Или, допустим, системе повезло, и рамка считывания не сбилась. Но в новом транскрипте может не хватать инструкций для важного фрагмента белка или, наоборот, появится лишний кусок. Тоже ничего хорошего.

Надеюсь, теперь вы лучше понимаете, почему крупные интроны представляют собой проблему: они резко усложняют поиск нужного места разреза. Стоит взять искусственный ген с интроном, добавить в интрон лишнюю последовательность, и точность сплайсинга снижается: ценные экзоны превращаются в крошечные острова в интронном океане. Ошибки сплайсинга встречаются удручающе часто. Некоторые «экзоны» обнаруживаются только у одного вида — скорее всего, это результат неправильного сплайсинга. Такие псевдоэкзоны обычно соседствуют с крупными интронами. То же самое с «экзонами», которые то появляются, то исчезают в наборе мРНК-транскриптов, — они тоже окружены большими интронами. У человека особенно много редких транскриптов со сбитой рамкой считывания и неконсервативными сайтами сплайсинга. Все указывает на то, что наши особенно крупные интроны создают серьезные помехи сплайсингу. Мы миримся с этим, пока производим достаточно нужного белка, но до идеала тут далеко.

Решить эту проблему, однако, непросто. Да, нонсенс-опосредованный распад позволяет устранять последствия уже случившихся сбоев. У многих видов интроны даже содержат стоп-кодоны-ловушки, которые запускают NMD, когда сплайсинг дает осечку и интронная последовательность случайно остается в транскрипте. Но это все равно что полагаться на аварийные службы, расчищающие место ДТП и отправляющие покореженные машины в утиль. Возникает вопрос: почему мы не можем предотвратить сами ошибки сплайсинга?

И снова мы упираемся в проблему неэффективного отбора. Представьте: в интрон встроился прыгающий ген. У носителя этой новой вставки интрон увеличился. Такое происходит сплошь и рядом, наши интроны буквально нашпигованы подобными фрагментами ДНК. Эффект может быть небольшим: снижается точность сплайсинга, растет нагрузка на клеточную систему утилизации, ведь найти соседние экзоны становится труднее. Экзон не уменьшился, но океан интронов стал больше, усложняя поисково-спасательную операцию по вылавливанию экзонов. Но если снижение приспособленности незначительно, отбор мало что может поделать со вставкой — мешает малый эффективный размер популяции. Та же вставка у вида с большой эффективной численностью создала бы достаточно сильный эффект, чтобы отбор ее удалил. В этом суть теории Ота. Именно поэтому, как мы полагаем, виды с малой численностью популяций обзавелись раздутыми геномами.

Тут мы сталкиваемся с парадоксом: если естественный отбор слишком слаб, чтобы вычистить эту вставку из популяции, откуда у него возьмутся силы создать решение на уровне отдельного гена? Да, отбор успешно поддерживает системы реагирования на «аварии» вроде NMD, но только потому, что такие аварии происходят одновременно с транскриптами множества генов. А вот что может поделать отдельно взятый ген, раз за разом страдающий от неправильного сплайсинга? Есть ли у него хоть какие-то рычаги, чтобы повлиять на собственную склонность к ошибкам обработки?

Не исключено, что закрепление одной-единственной вставки — лишь первая ступень деградации, ведь тот же механизм может сработать снова. Мы постоянно наблюдаем, как повторяющиеся последовательности — те же прыгающие гены — встраиваются прямо внутрь уже имеющегося и постепенно распадающегося прыгающего гена или обосновываются рядом с ним. И мы опять бессильны: популяция мала, отбор слаб. Храповик раздувания интронов делает очередной необратимый поворот. А когда эта новая вставка распространится по популяции и закрепится у каждого ее носителя, точность сплайсинга упадет для всех без единого исключения.

Может ли маховик деградации крутиться бесконечно? Рано или поздно сплайсинг разладится настолько, что естественный отбор будет