Читать книгу - "Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст"

при этом естественный отбор действительно не поощряет проскакивание стоп-кодонов (то есть это именно ошибка, а не полезное свойство), то можно предположить: виды с большими эффективными размерами популяций должны чаще использовать TAA. Мы с коллегой Алексом Хо проверили эту гипотезу — и попали в точку. У организмов с малыми популяциями самый надежный стоп-кодон встречается реже. Кроме того, организмы предпочитают ставить после стоп-кодона такой нуклеотид, который снижает вероятность проскакивания. Это говорит о том, что естественный отбор, когда он работает, старается минимизировать частоту таких ошибок.

Данный вывод прекрасно согласуется с последними исследованиями механизмов сплайсинга. Наши гены производят целое море разнообразных сплайс-форм. Один из последних анализов показал: чем меньше эффективная численность популяции, тем богаче становится это разнообразие — именно так и должно быть, если естественный отбор стремится ограничить число вариантов сплайсинга. У большинства этих форм наблюдаются все признаки генетического мусора: они встречаются редко, часто сдвигают рамку считывания генов (что приводит к образованию нелепых белков, если происходит трансляция), а сайты сплайсинга — места соединения участков — как правило, не сохраняются в ходе эволюции.

Все это указывает на то, что молекулярные события вроде сквозного считывания и альтернативного сплайсинга — это проблемы, которые возникают, поскольку в малых популяциях естественный отбор недостаточно эффективен, чтобы их предотвратить. В большинстве случаев перед нами не адаптации, а своего рода биологические аварии.

К тому же выводу приводит и анализ различий между генами внутри одного вида. Этот подход к сравнению генов разработал Цзяньчжи Чжан из Мичиганского университета. Его логика такова: внутри вида естественный отбор сильнее воздействует на гены, которые чаще экспрессируются. Можно провести аналогию с водителями: тот, кто редко выезжает на дорогу, куда реже проходит «естественный отбор на безаварийность», чем тот, кто крутит баранку целый день. У второго водителя просто больше шансов во что-нибудь врезаться.

Существует множество доказательств, что это предположение правильно. Например, много лет назад ученые обнаружили: есть один безотказный показатель, позволяющий определить, насколько быстро эволюционирует белок по сравнению с другими белками того же вида, — это частота его использования. Белки с высокой экспрессией, которые часто используются, эволюционируют медленно. Это правило работает у всех видов. Именно такой результат и предсказывает почти нейтральная модель. Мутации в часто экспрессируемых генах с большей вероятностью навредят организму, чем мутации в редко экспрессируемых генах. Они как водители-профессионалы: любые поломки в их «машинах», приводящие к авариям, будут безжалостно отбракованы эволюцией. Слишком велик риск что-нибудь испортить.

Точно такая же закономерность прослеживается и в эволюции языка. Самые употребительные слова меняются медленнее всех. Возьмем английский: глаголы постепенно переходят в разряд правильных — то есть, чтобы сформировать прошедшее время, достаточно добавить к ним окончание -ed. Мы придумываем новые слова и забываем старые: они приходят и уходят. А вот слова, которые сопротивляются изменениям и остаются неправильными глаголами, — это как раз самые ходовые: go — went (а не goed), have — had (а не haved), do — did (а не doed). Но послушайте трехлеток — они сплошь и рядом говорят goed.

Чжан обнаружил следующее: все эти механизмы альтернативной обработки генов гораздо реже встречаются в генах с высокой экспрессией. Такие гены предпочитают простоту: один сайт инициации транскрипции, один старт трансляции, поли(А)-хвост всегда в одном и том же месте, никакого разнообразия сплайс-форм. К тому же они чаще используют самый надежный стоп-кодон — TAA, благодаря чему реже происходит сквозное прочитывание при трансляции.

Из всего вышесказанного следует важный вывод: да, адаптация существует, но наша ДНК — это не идеальное творение естественного отбора, а скорее результат его ослабленного действия. Организмы с крупными размерами тела формируют более малочисленные популяции, а это значит, что мы не можем избавиться от слегка вредных мутаций — они накапливаются и распространяются. Представьте процессинг наших генов как сеть оживленных городских улиц, где, увы, постоянно что-то идет не так: водители проскакивают на красный, машины врезаются друг в друга без всякой причины, пассажиры выходят не на той остановке, двигатели глохнут и не заводятся. Все, что может сломаться, ломается. Наш клеточный город худо-бедно живет, но назвать его образцовым никак нельзя.

Проблема сложности

И все же в концепции случайных взаимодействий есть один серьезный недочет. Дело в том, что крупные виды с малочисленными популяциями — это, как правило, существа со сложным устройством. Дрожжам и бактериям хорошо иметь компактные геномы, где один ген аккуратно кодирует один белок — они же одноклеточные. А у нас не просто множество клеток, у нас десятки разных типов клеток. И где-то в хитросплетениях нашей ДНК зашифрован ответ на вопрос, как из одной-единственной оплодотворенной яйцеклетки — зиготы — развивается сложнейший организм. В нашей ДНК должны быть спрятаны какие-то инструкции, которые показывают клеткам, как стать печенью или нейронами, сердцем или почками.

Что же на самом деле лежит в основе этой сложности? Мы пока не знаем точного ответа. Вот что нам известно: судьба некоторых клеток решается через альтернативный сплайсинг ключевых генов. Взять хотя бы превращение клеток в нейроны — достаточно пары изменений в сплайсинге, и готово: перед нами нервная клетка. У мух история еще интереснее: все различия между самцами и самками — а это тоже биологическая сложность — определяются тем, как сплайсируется всего один ген. Два варианта сплайсинга — два пола. А некоторые интроны после вырезания вообще не исчезают бесследно, а идут командовать другими генами. Так что называть их мусором было бы большой ошибкой.

Наш геном похож на свалку древних прыгающих генов или транспозонов — кусочков ДНК, способных самостоятельно перемещаться по геному. Там же покоятся остатки старых вирусов, родственников ВИЧ, которые когда-то встроились в нашу ДНК. Представьте: целых 8% нашего генома — это эндогенные ретровирусы, и только какие-то 1,2% нашей ДНК занимаются кодированием наших собственных белков! И чем крупнее геном, тем больше в нем этого генетического хлама от прыгающих генов. Правда, в некоторых случаях эти реликты древних инфекций удалось приручить и заставить работать на благо организма. Я как раз изучаю несколько таких примеров. Мы с коллегами выяснили, что среди нескольких тысяч копий древнего эндогенного ретровируса HERV некоторые играют важную роль в раннем эмбриональном развитии. Хотя большинство — это просто молчащие, медленно распадающиеся обломки. А вот другой старый прыгающий ген, PGBD1, теперь помогает клеткам превращаться в полноценные нейроны.

Согласитесь, было бы странно, если бы в этих завалах ДНК мы не нашли хоть что-то полезное. В любом захламленном гараже обязательно отыщется пара нужных вещей. Но давайте трезво взглянем