Читать книгу - "Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах - Кристофер Мэйсон"

(генетическими и эпигенетическими методами). Синтез ДНК настолько удешевится, что можно будет писáть (а не только редактировать) геномы, а выращивание плода в искусственной матке станет безопаснее естественной беременности как для матери, так и для ребенка. В совокупности эти технологические и биологические чудеса приведут человечество в новую эру здоровья, безопасности и долголетия.

В этом идеальном мире мы будем накапливать генетические «инструменты», подсмотренные у организмов, которые живут сейчас, жили когда-то и только будут жить. Таким образом удастся снизить риски и повысить качество жизни других организмов. Подобно тому как ребенок может дарить игрушки другим детям, которым симпатизирует, живые существа могут и должны делиться своими уникальными способностями и вариантами эволюционной адаптации в направленном и полезном процессе. Обучение и обмен в таком ключе только продолжатся, когда мы отправимся в долгосрочные космические экспедиции и спланируем, как оценивать успешность и риски биологической инженерии во время путешествий людей на другие планеты.

5

Этап 3:

долгосрочные клинические исследования по цитологии и генной инженерии человека

(2041–2100)

Процесс, в результате которого вслед за амебой в конечном итоге появился человек, с точки зрения философов, является прогрессом, хотя неизвестно, согласилась бы амеба с этим мнением.

БЕРТРАН РАССЕЛ

К 2040 г. редактирование геномов и эпигеномов станет обычным, безопасным, точным и доступным. Кроме того, мы сможем избирательно направлять дифференциацию конкретных типов клеток in vivo по мере необходимости для терапевтических и клинических целей. Благодаря такому расширению возможностей мы сможем создавать «защищенные геномы». Как только такая практика устоится, мы начнем применять ее для заблаговременной защиты астронавтов, в том числе разрабатывать стратегии защиты в зависимости от потребностей долговременных космических экспедиций. Эти технологии, скорее всего, будут востребованы и вплетены в ткань нашего общества. Кое-что из этого заметно уже в начале XXI в.

Генетические методы борьбы со слепотой

С тех пор как был открыт геном, ученые разных специальностей твердо решили сделать редактирование генов безопасной, обыденной и простой работой. В начале XXI в. Национальные институты здравоохранения США внесли значительный вклад в достижение этой цели. Финансовые и научные ресурсы этих институтов, объединенные в общий фонд, выделяются на те проекты, которые способствуют быстрому прогрессу всей отрасли, в том числе на «высокорискованные, высокоперспективные» гранты и программы для ученых и врачей. Один из ключевых проектов, финансируемых из общего фонда, – программа Somatic Cell Genome Editing, направленная на редактирование генома в соматических клетках. Программа была запущена в январе 2018 г., ее цель – повысить эффективность и специфичность генно-инженерных подходов, чтобы тем самым облегчить бремя распространенных и редких генетических заболеваний. Финансы программы используются для разработки клеточно- и тканево-специфичных средств доставки и, соответственно, для создания более точных инструментов редактирования генома.

Если требуется отредактировать или модифицировать всего один тип клеток (например, клетки сердечной мышцы), то специфичность имеет первостепенное значение. Геномный редактор, призванный починить сердце, может повредить нейроны мозга или нефроны в почках, если пользоваться им неправильно. Как говорилось в предыдущей главе, пока существуют принципиальные технические препятствия для применения технологий редактирования генома, в особенности это касается средств доставки. У большинства ферментов для редактирования нуклеотидных последовательностей, в частности у CRISPR, слишком большие молекулы. Они не помещаются в аденоассоциированные вирусные векторы, а значит, для адресной доставки этих инструментов в клетки требуются другие методы, пока не столь распространенные в клинической практике. Другая проблема – управление редактированием и обеспечение точности процесса. Если требуется обширное временное изменение экспрессии гена, которое потенциально можно компенсировать через эпигенетическое редактирование, то, возможно, все, что потребуется, это ненадолго включить механизмы редактирования генов. Но если терапия требует добавления определенного гена в заданную клетку и может недопустимым образом повлиять на функцию других клеток, то нужно либо затрагивать только интересующий нас тип клеток, либо как минимум допускать экспрессию гена только в клетках этого типа.

Отличным примером клеточно-специфичной генной инженерии in vivo является лечение заболеваний глаз. В декабре 2018 г. FDA одобрило первое CRISPR-лекарство, позволяющее бороться с одной из форм слепоты, амаврозом Лебера. На рынок были допущены препараты двух компаний, Editas Medicine и Allergan. Амавроз Лебера – это наиболее распространенная форма наследственной детской слепоты, встречается примерно в трех случаях на 100 000 рождений. Исторически это заболевание считалось неизлечимым. Те, кто страдает такой слепотой, обычно способны улавливать лишь чрезвычайно яркие вспышки света как мутные пятна и в большинстве случаев со временем теряют зрение полностью. Существуют различные подвиды амавроза Лебера, возникающие из-за различных мутаций в подмножестве генов, среди которых CEP290, CRB1, GUCY2D и RPE65. Для каждой из этих мутаций, по всей видимости, необходимо разрабатывать отдельный курс лечения, рассчитанный на конкретного пациента. В качестве доказательства осуществимости лечения на основе CRISPR была разработана терапия для одной из мутаций. Потенциально существует возможность найти и полноценное лечение этой болезни.

Новая CRISPR-терапия основывается на уже наработанных генетических технологиях. Первое лекарство от амавроза Лебера доставлялось при помощи аденоассоциированного вирусного вектора и называлось Luxturna. FDA одобрило этот препарат в 2017 г. для лечения LCA2, одного из вариантов амавроза Лебера. В данном случае вирус доставлял полезную нагрузку в клетки сетчатки, заменяя в них дефектный ген на рабочий. Казалось, Luxturna работала нормально и не оказывала побочных эффектов, а при аналогичном клиническом исследовании, проводившемся в Нидерландах, удалось улучшить зрение у 60 % участников исследования. Теперь, располагая как вирусным вектором, так и средствами редактирования по методу CRISPR, стало возможно модифицировать гены конкретных клеток in vivo.

Наступившая удивительная эпоха, когда стало возможным соматическое и терапевтическое редактирование геномов, – это только начало. После того как удастся убедиться в эффективности и безопасности этих процедур, мы сможем напрямую еще до рождения редактировать у эмбриона мутации, которые иначе оказались бы калечащими или даже смертельными. Мутации можно тщательно отслеживать в процессе развития и при необходимости исправлять, чтобы повысить шансы ребенка на выживание, а также улучшить качество жизни этого человека. Действительно, варианты лечения не только нацеленные на конкретный тип клеток, но и применяемые на нужном этапе развития – это максимально точный подбор препарата для пациента, какой только можно представить.

Генетическая терапия для перепрограммирования клеток

Но что, если человек страдает от заболевания негенетического характера? Или если генетическая аномалия слишком сложна, а в долгосрочной перспективе приводит к потере определенного типа клеток? Допустим, человек устойчиво слепнет и при этом известно, из-за потери каких клеток это происходит. В таких случаях также можно разработать высокоспецифичные виды лечения для конкретного пациента. В идеале хотелось бы перепрограммировать те или иные клетки, чтобы они брали на себя новую роль и восстанавливали утраченные функции.

Действительно, это рабочая идея. В сетчатке человеческого глаза около 200 млн клеток-палочек – это нейроны, позволяющие отличать свет от тьмы. Гораздо меньше (примерно 5 млн) в сетчатке клеток другого типа – колбочек. Эти нейроны отвечают за цветное зрение и распознавание узоров. Исследование Джеффри Мамма в 2018 г. показало, что в модельном организме (рыбки данио-рерио) при слепоте, вызванной повреждением колбочек, зрение можно воссоздать, модифицировав нейроны-палочки и превратив их в колбочки. Этого удалось добиться при помощи CRISPR-вмешательства с одновременным редактированием нескольких участков генома. В сетчатке часть нейронов-палочек превращается в нейроны-колбочки. Для человеческого глаза это было бы простым решением: если перепрограммировать 5 млн палочек, превратив их в колбочки, то незатронутых палочек останется еще очень много (195 млн). Такая процедура подразумевает именно перепрограммирование, а не редактирование и позволяет использовать имеющиеся клетки для борьбы с макулодистрофией и слепотой.

Но почему бы не совместить эти вещи? Можно ли сохранить все 200 млн палочек, но добавить к ним колбочки? Достаточно поднаторев в перепрограммировании клеток, можно повторно дифференцировать клетки, причем асимметрично (например, разделить на два заранее заданных типа). Такая парадигма позволила бы использовать существующие в ткани клетки и создать условия для развития нужного нам типа клеток.

После того как удастся обеспечить эффективность и безопасность таких исключительно сложных видов терапии на Земле, их можно будет опробовать в смоделированных марсианских условиях,