Читать книгу - "ДНК. История генетической революции - Джеймс Д. Уотсон"

Иногда такие следствия могут быть актуальны не для самих носителей мутации, а для их потомков. Синдром фрагильной X-хромосомы – самое распространенное наследственное заболевание, приводящее к умственной отсталости. Кроме сниженного IQ, для больных этим синдромом характерно продолговатое лицо с выдающейся нижней челюстью и оттопыренными ушами, а также гиперактивность и раздражительность. Как и миодистрофия Дюшенна, это расстройство сцеплено с X-хромосомой, но в отличие от миодистрофии Дюшенна поражает и женщин, и мужчин. Очевидно, одной нормальной копии гена недостаточно, чтобы полностью устранить эффект мутантного гена. Тем не менее у женщин эта болезнь протекает легче, чем у мужчин, а частота ее составляет 1:6000 у девочек против 1:4000 у мальчиков. Синдром фрагильной X-хромосомы обусловлен примерно такой же мутацией, как и болезнь Хантингтона: в ДНК повторяется триплет ЦГГ, и эти последовательности растягиваются, как гармошка, достигая патологической длины. У здорового человека от пяти до сорока экземпляров такого триплета, а у больного с синдромом ломкой X-хромосомы – двести и более. По непонятным причинам число таких повторов обычно увеличивается из поколения в поколение, и как только накапливается примерно 230 триплетов ЦГГ, ген больше не может синтезировать тРНК и, соответственно, перестает работать. Болезнь названа по характерной структурной непрочности X-хромосомы, вызванной всеми этими повторами.

По мере увеличения числа повторов из поколения в поколение заболевание становится все тяжелее, болезнь прогрессирует все раньше (этот феномен называется «антиципация»). Последние представители в роду, пораженном синдромом фрагильной X-хромосомы, обычно имеют максимальное число повторов и заболевают раньше, чем предки, от которых им досталась эта мутация. Следовательно, генетики могут выявить индивидов, обладающих «премутацией»: у них не так много повторов, чтобы это отразилось на здоровье, но достаточно, чтобы у их потомков развился синдром ломкой X-хромосомы, поскольку имеющаяся у носителя последовательность, вероятно, должна увеличиться. До сих пор неизвестно, как именно работает белок, кодируемый этим геном, но, по-видимому, он участвует в управлении трансляцией тРНК в белок в синапсах во время онтогенеза.

Я, будучи первым директором проекта «Геном человека», обеспечил финансирование исследований, которые помогают понять, как именно (к добру или к худу) повлияют на жизни миллионов людей те знания, что мы вскоре будем непрерывно получать при помощи секвенаторов ДНК. Исходно я выделил на это 3 % нашего суммарного бюджета (впоследствии эта цифра составила 5 %) и назначил Нэнси Векслер, носительницу болезни Хантингтона, главой совета ELSI, которой было поручено изучать этические, юридические и социальные последствия наших исследований. Одной из первых инициатив ELSI стал ряд пилотных исследований по генетическому скринингу. Во времена, когда каждого новорожденного проверяют на предрасположенность к ФКУ, необходимо задаться вопросом, может ли медицина по каким-нибудь причинам не дать возможность человеку проверить себя на предрасположенность к муковисцидозу, миодистрофии Дюшенна, синдрому ломкой X-хромосомы и другим тяжелейшим человеческим заболеваниям, предсказать которые наука в состоянии. Такие вопросы мы ставили перед собой в начале 1990-х годов. Я думаю, что сегодня мы вседалеко ушли от пилотной стадии, несмотря на появление новых методов скрининга, в частности NIPT.

Анализ на наличие дефектного гена, ответственного за миодистрофию Дюшенна и болезнь Хантингтона, обычно проводился лишь в тех семьях, где уже был хотя бы один больной. Такая практика применяется потому, что эти заболевания редкие, а исследования дорогие. Подобная социальная бухгалтерия – вещь спорная, однако данный аргумент абсолютно несостоятелен в случае муковисцидоза, анализ на который тоже применяется ограниченно. Причины этого мне не ясны. Как вы помните, муковисцидоз встречается с частотой 1:2500 – это одно из самых распространенных генетических заболеваний. Преодолены технические сложности, связанные с тестированием муковисцидоза, который может возникать почти из-за двух тысяч мутаций. Качество новых методов секвенирования повышается одновременно с их доступностью, чем открываются новые возможности для популяционного скрининга. И самое главное, прогресс в лечении муковисцидоза значительно увеличил ожидаемую продолжительность жизни больных; выглядит многообещающей молекулярная терапия, направленная против конкретных мутаций, вызывающих эту болезнь.

Несмотря на удручающее нежелание использовать все преимущества крупномасштабного генетического скрининга, в краткой истории этого метода уже найдутся наглядные примеры крайне успешных скрининговых программ в популяциях, где высок риск различных генетических расстройств.

Гемоглобинопатии – это болезни, вызванные теми или иными нарушениями в работе молекулы гемоглобина. К ним относятся, в частности, различные талассемии и серповидноклеточная анемия; считается, что это самый обширный класс генетических заболеваний; от 5 до 7 % всего населения Земли обладают мутациями такого рода. Как мы уже знаем, ген серповидноклеточной анемии поддерживался естественным отбором, поскольку его наличие сдерживает заболеваемость малярией. Ранее говорилось, что особенно часто гемоглобинопатии встречаются в регионах, эндемичных по малярии. Аналогичные адаптивные преимущества объясняют закономерности распространения других гемоглобинопатий в регионах Африки и Средиземноморья. Некоторые мутации более характерны для конкретных этнических групп Африки и Средиземноморья, где бы сейчас ни жили их представители.

Так, целых 17 % представителей диаспоры греков-киприотов, проживающих в Лондоне, носители талассемий. При тяжелой форме заболевания у человека образуются неполноценные эритроциты, поэтому у больного увеличиваются печень и селезенка, и он рискует не дожить до совершеннолетия. Когда в 1974 году Бернадетт Модел из Медицинской школы Университетского колледжа Лондона запустила программу по систематическому скринингу на предмет этого заболевания, лондонская киприотская община отнеслась к этому с энтузиазмом – киприоты как никто другой понимали всю серьезность этого недуга, который с давних времен так пагубно отражался на их жизни. Аналогичная программа на острове Сардиния позволила радикально снизить частоту талассемий – с 1:250 до 1:4000.

Евреи-ашкеназы – еще одна группа, на себе испытавшая, какими бедами чревата смертельно опасная мутация в изолированной общине. Болезнь Тея – Сакса – жуткий недуг, который встречается у ашкеназов в сто раз чаще, чем в большинстве нееврейских популяций. Дети с болезнью Тея – Сакса рождаются на вид здоровыми, но постепенно развитие ребенка затормаживается, и он слепнет. Примерно в двухлетнем возрасте его начинают мучить судороги. Деградация продолжается до тех пор, пока ребенок не умирает примерно в четырехлетнем возрасте, слепой и парализованный. Остается загадкой, почему болезнь Тея – Сакса так часто встречается среди ашкеназов. Возможно, все дело в том, что они сначала миновали генетическое «бутылочное горлышко» (оценочно около IX–X века), а затем дрейф генов оказал влияние на генофонд относительно небольшой группы евреев, которые откололись от основного этноса и дали начало ашкеназам во времена Второго рассеяния. Аналогичный феномен объясняет, почему такая мутация аномально часто встречается среди франкоканадцев в Квебеке и среди каджунов в штате Луизиана; эта смертоносная мутация скорее всего могла присутствовать в небольшой группе отцов-основателей этих популяций. Альтернативное объяснение связано с преимуществом гетерозигот: так, носитель рецессивного гена болезни Тея – Сакса может обладать повышенной устойчивостью к туберкулезу. Возможно, это преимущество особенно пригодилось европейским евреям, исторически селившимся в густонаселенных центральных городских кварталах, где свирепствовало это заболевание.